Equipe 1 : "Différentiation et homéostasie lymphocytaire en allo et autoimmunité "

mardi 5 mai 2015

Responsable d’Unité


Titre : Professeur des Universités, Praticien hospitalier
Nom : TOUBERT
Prénom : Antoine
Tel : 0142494897
Mail : antoine.toubert@univ-paris-diderot.fr
Thèmes de recherche
Effectif
Publications

Thèmes de recherche

« Différentiation et homéostasie lymphocytaire en allo et autoimmunité »
Les objectifs scientifiques de l’équipe 1 concernent les mécanismes de différentiation et de maturation lymphocytaire (T, NK, iNKT) en physiologie et pathologie (greffes de CSH allogéniques, immunothérapie antitumorale dans le mélanome et les hémopathies myéloïdes) en incluant le développement de modèles expérimentaux murins. L’année 2014 a vu l’installation du groupe du Dr. A. Caignard qui coordonne un programme INCa (PAIR mélanome) ainsi que le recrutement du Dr. LeBourhis comme CR2 INSERM pour renforcer la thématique des maladies inflammatoires du tube digestif. La thématique d’étude de la fonction thymique et de la néogènése lymphocytaire à l’aide d’outils moléculaires (cercles d’excision) bénéficie du projet d’excellence Labex « Milieu intérieur » (I. Pasteur) dont l’équipe est partenaire. Elle est également partenaire du projet ANR PRTS 2014 « PriCelAge ».

Faits Scientifiques Marquants

Equipe 1 : « Différentiation lymphocytaire et homéostasie en allo et autoimmunité »
(A. Toubert et coll.).
L’équipe a poursuivi en 2015 ses thématiques tout en renforçant celles concernant l’immunité antitumorale.

• Immunité antitumorale (A. Caignard, N. Dulphy, H. Moins et coll.)
Le groupe d’A. Caignard a analysé les transcrits codant pour les récepteurs activateurs des cellules Natural Killer (NK) des patients atteints d’un mélanome indiquant une régulation particulière des NK circulantes comparé aux NK des patients atteints d’autres tumeurs (GIST, Neuroblastome, cancer bronchique) et mis en évidence d’un polymorphisme du récepteur NKp30 chez les patients mélanome présentant une évolution favorable de leur mélanome métastatique (manuscrit soumis). L’étude de l’immunogénicité NK des variants de mélanome résistants au Vemurafenib (inhibiteur de BRAF) montre que les variants résistants expriment plus fortement les ligands du récepteur NK activateur NKG2D, et des récepteurs à domaine de mort (manuscrit en préparation). Le groupe de N. Dulphy a mis en évidence des mécanismes d’échappement des blastes de patients atteints de leucémie aigue myéloïde à la réponse lymphocytaire NK (Khaznadar et coll., J. Immunol. 2015). Le groupe d’H. Moins a défini les paramètres de la réponse immune chez les patients atteints de mélanome métastatique traités par l’anticorps « chcekpoint blocker » anti-CTLA4 (Felix et coll., Oncoimmunology, en révision).

• Développement lymphocytaire iNKT (K. Benlagha et coll.)
Ce groupe s’intéresse à l’étude et la fonction des cellules NKT chez la souris. Pour le versant développement, deux étudiantes travaillent sur ce sujet grâce à des bourses du ministère et une bourse de la FRM pour une quatrième année de thèse. Nous avons présenté en 2015 nos résultats sous forme de présentation orale ou de poster dans deux congres internationaux (Venice thymus meeting, European Congress of Immunology, ECI, Vienne). Pour le versant des études fonctionnelles, une troisième doctorante financée également par une bourse du ministère a rejoint le groupe, de même qu’un post doctorant, fin 2015 pour travailler sur un projet collaboratif au sein de l’IUH avec l’équipe d’Hugues de Thé, financé par un idex-SLI-Paris7, visant à comprendre le rôle Des cellules NKT et du système immunitaire en général dans le traitement des leucémies aigues promyélocytaires.

• Immunologie moléculaire-fonction thymique chez l’homme-reconstitution immunitaire post-allogreffe de CSH (E. Clave, A. Toubert et coll.)
Nous avons réalisé l’étude de la fonction thymique et des marqueurs de néogébèse lyphoïde B dans la cohorte de 1000 individus sains dans le cadre du projet Labex « Milieu intérieur » (I. Pasteur). Les données en cours d’analyse permettront de connaître les paramètres environnementaux et génétiques controlant la fonction thymique chez l’adulte sain. Dans le domaine des greffes de cellules hématopoïétiques, une cohorte de plus de 300 patients allogreffés suivis de façon prospective est également en cours d’analyse.

• Interactions proteine-proteine dans le contrôle de l’apoptose (JL Poyet et coll.)
Ce groupe a continué le développement de la thématique axée sur l’étude des interactions protéine-protéine dans le contrôle de l’apoptose et de leur modulation dans le cadre de nouvelles stratégies médicamenteuses. 3 axes majeurs de recherche ont été développés. Le 1er, principal, porte sur l’évaluation de la protéine de survie AAC-11 en tant que cible thérapeutique. Nous avons développé des peptides pénétrants inhibant les interactions entre AAC-11 et ses partenaires, et donc sa fonction. Ces peptides, qui sont actifs sur de nombreux cancers dans des modèles murins ou des prélèvements de patients (mélanome, cancer du sein, Syndrome de Sezary, LLC-B, APL) sont actuellement caractérisés dans le cadre d’un projet de maturation financé par l’Inserm Transfert et la SATT IdF Innov. Une demande de brevet Internationale (PCT) et une demande de brevet prioritaire, basées sur l’utilisation thérapeutique de composés développés au laboratoire ont été déposées en 2015. Le second axe porte sur l´étude des fonctions non apoptotiques de la protéine Apaf-1 dans la réponse au stress génotoxique. Nous avons démontré que ces fonctions, qui nécessitent une relocalisation nucléaire d’Apaf-1, est régulée par l’état de phosphorylation d’Apaf-1 dépendante de la kinase ATR. La forme non phosphorylée d’Apaf-1 interagi avec la nucléoporine NUP107, et cette interaction est essentielle au passage d’Apaf-1 dans le noyau. La relocalisation d’Apaf-1 induit l’activation de Chk-1, permettant l’arrêt en phase S du cycle. Le dernier axe porte sur l´identification de nouveaux régulateurs de la voie NF-kB par un crible génétique à l´échelle génomique non biaisé que nous avons développé en collaboration avec le Dr Courtois (U1038) dans le cadre d´un programme ANR.
Enfin, le Dr. JL Poyet est activement impliqué, en tant que fondateur et membre du comité de pilotage, dans le fonctionnement du consortium C-Dithem (« Consortium for Discovery and Innovation in Therapy and Medecine » ; http://www.cdithem.fr), labélisé et financé par le GIS IBiSA ainsi que l’ANR. Ce consortium, qui regroupe plusieurs équipes de recherche INSERM et universitaires, a pour ambition la validation de cibles thérapeutiques et la production de petites molécules capables de cibler des interactions protéine-protéines.

• Immunogénétique de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (R. Tamouza et coll.) :
Ce groupe a montré que des polymorphismes localisée dans les gènes codant pour des récepteurs des glucocorticoides pouvaient moduler la survenue et la sévérité de la maladie du greffon contre l’hôte. (O’Meara et al., Biol Blood Marrow Transplant., 2015).

• Maladies inflammatoires du tube digestif (M. Allez, L. LeBourhis et coll.)
Ce groupe étudie l’implication des cellules immunitaires T dans les maladies inflammatoires de l’intestin ainsi que dans les cancers associé à la muqueuse intestinale. Suite à l’obtention d’un financement important provenant du Helmsley Charitable Trust, nous avons connu en 2015 une importante phase de recrutement.
Un gestionnaire de projet (Fayçal Djenidi) a été recruté en janvier pour gérer les aspect administratif et réglementaire du cette étude ainsi que la coordination entre les services hospitaliers en gastro-entérologie et chirurgie digestive. Une technicienne de laboratoire (Céline Grand) nous a rejoint en septembre pour participer à la gestion et l’utilisation des prélèvements. Enfin, une chercheuse post-doctorante (Mlle. Marjolaine NGollo) vient d’intégrer le laboratoire pour mener une partie du projet. Son recrutement nous apporte de nouvelle compétence en transcriptomique et régulation épigénétique, nous ouvrant de nouvelle possibilité de recherche. D’autre part, notre étudiant en Master 2 recherche (Hugo Bottois) a obtenu son diplôme et une bourse de thèse ministérielle. Sur le plan scientifique, nous avons publié un manuscrit dans la revue OncoImmunology (IF:6) sur le travail de thèse du Dr. Mircea Chirica soutenue en Janvier 2015. Suite à cette étude et pour poursuivre nos recherches dans le domaine de la cancérologie digestive, nous avons obtenu un financement par l’entreprise Innate Pharma qui commencera en janvier 2016. Le groupe exploite maintenant pleinement la biobanque issue de patients atteint de maladie de Crohn (programme REMIND). Plusieurs études cliniques qui caractériseront cette cohorte sont en cours de préparation. Une première étude scientifique sur l’implication d’une sous-population de cellules T est en cours de soumission.

Effectif

TOUBERT Antoine (PPH, AP-HP)
CAIGNARD Anne (DR2,INSERM)
BENLAGHA Kamel (DR2,INSERM)
DULPHY Nicolas (MCU-PH, AP-HP)
MOINS Hélène (MCU-PH, AP-HP)
REA Delphine (PH,AP-HP)
FARGE Dominique (PPH, AP-HP)
JORGE CORDEIRA Debora (AHU,AP-HP)
CLAVE Emmanuel (IE,P7)
DOUAY Dorinne (IE,P7)
HENRY Guylaine (TECH,AP-HP)
HOMYRDYA Laurence (TECH,AP-HP)
FOURNIER Isabelle (TECH,AP-HP)
FELIX Joanna (DOCTORANTE,P7)
SIHMAN Li (DOCTORANTE,P7)
JOSEPH Claudine (DOCTORANTE, P7)
OULD-CHICKH Zohra (CDD, INSERM) laverie
"Maladies inflammatoires du tube digestif"
ALLEZ Matthieu (PPH-APHP)
LE BOURHIS Lionel (CR, INSERM)
CHARDINY Victor (TECH, INSERM)
DJENIDI Fayçal (Post Doct, INSERM)
NGOLLO Marjolaine (Post Doct, INSERM)
GRAND Céline (TECH, INSERM)
BOTTOIS Hugo (Doctorant, P7)
AUZOLLE Claire (Biostat, CDD)
« Immunogénétique »
TAMOUZA Ryad (PH, AP-HP)
MARZAIS François (TECH, APHP)
FORTIER Catherine (TECH, APHP)
BENNABI Meriem (Doctorante P7, Privé)
MANIER LE COCQ Céline (tech, Privé)
BOUKOUACI Mohamed (Stagiaire, Eurocord)
« Interactions Protéine-Protéine dans le contrôle de l’apoptose »
POYET Jean-Luc (DR2, INSERM)
BRUZZONI Giovanelli Heriberto (MCU-PH, APHP)
KOTULA Ewa (Post Doct, INSERM)


Publications


  1. Moins-Teisserenc, H., M. Daubord, E. Clave, C. Douay, J. Felix, A. Marie-Cardine, C. Ram-Wolff, G. Maki, K. Beldjord, L. Homyrda, L. Michel, A. Bensussan, A. Toubert, and M. Bagot. 2015. CD158k Is a Reliable Marker for Diagnosis of Sezary Syndrome and Reveals an Unprecedented Heterogeneity of Circulating Malignant Cells. The Journal of investigative dermatology 135 : 247-257.
  2. Itzykson, R., M. Robin, H. Moins-Teisserenc, M. Delord, M. Busson, A. Xhaard, F. S. de Fontebrune, R. Peffault de Latour, A. Toubert, and G. Socie. 2015. Cytomegalovirus shapes long-term immune reconstitution after allogeneic stem cell transplantation. Haematologica 100 : 114-123.
  3. Yap, M., F. Boeffard, E. Clave, A. Pallier, R. Danger, M. Giral, J. Dantal, Y. Foucher, C. Guillot-Gueguen, A. Toubert, J. P. Soulillou, S. Brouard, and N. Degauque. 2014. Expansion of highly differentiated cytotoxic terminally differentiated effector memory CD8+ T cells in a subset of clinically stable kidney transplant recipients : a potential marker for late graft dysfunction. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 25 : 1856-1868.
  4. Xhaard, A., H. Moins-Teisserenc, M. Busson, M. Robin, P. Ribaud, N. Dhedin, S. Abbes, M. Carmagnat, V. D. Kheav, G. Maki, R. Peffault de Latour, A. Toubert, and G. Socie. 2014. Reconstitution of regulatory T-cell subsets after allogeneic hematopoietic SCT. Bone marrow transplantation 49 : 1089-1092.
  5. Servais, S., E. Lengline, R. Porcher, M. Carmagnat, R. Peffault de Latour, M. Robin, F. Sicre de Fontebrune, E. Clave, G. Maki, C. Granier, A. Xhaard, N. Dhedin, J. M. Molina, A. Toubert, H. Moins-Teisserenc, and G. Socie. 2014. Long-term immune reconstitution and infection burden after mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation 20 : 507-517.
  6. Kheav, V. D., M. Busson, C. Scieux, R. Peffault de Latour, G. Maki, P. Haas, M. C. Mazeron, M. Carmagnat, E. Masson, A. Xhaard, M. Robin, P. Ribaud, N. Dulphy, P. Loiseau, D. Charron, G. Socie, A. Toubert, and H. Moins-Teisserenc. 2014. Favorable impact of natural killer cell reconstitution on chronic graft-versus-host disease and cytomegalovirus reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 99 : 1860-1867.
  7. Khaznadar, Z., G. Henry, N. Setterblad, S. Agaugue, E. Raffoux, N. Boissel, H. Dombret, A. Toubert, and N. Dulphy. 2014. Acute myeloid leukemia impairs natural killer cells through the formation of a deficient cytotoxic immunological synapse. European journal of immunology 44 : 3068-3080.
  8. Glauzy, S., J. Soret, I. Fournier, C. Douay, H. Moins-Teisserenc, R. Peffault de Latour, G. Maki, M. Robin, G. Socie, A. Toubert, and E. Clave. 2014. Impact of acute and chronic graft-versus-host disease on human B-cell generation and replication. Blood 124 : 2459-2462.
  9. Glauzy, S., I. Andre-Schmutz, J. Larghero, S. Ezine, R. Peffault de Latour, H. Moins-Teisserenc, S. Servais, M. Robin, G. Socie, E. Clave, and A. Toubert. 2014. CXCR4-related increase of circulating human lymphoid progenitors after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. PloS one 9 : e91492.
  10. Genin, E., D. P. Chen, S. I. Hung, P. Sekula, M. Schumacher, P. Y. Chang, S. H. Tsai, T. L. Wu, T. Bellon, R. Tamouza, C. Fortier, A. Toubert, D. Charron, A. Hovnanian, P. Wolkenstein, W. H. Chung, M. Mockenhaupt, and J. C. Roujeau. 2014. HLA-A*31:01 and different types of carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions : an international study and meta-analysis. The pharmacogenomics journal 14 : 281-288.
  11. Dulphy, N., G. Henry, P. Hemon, Z. Khaznadar, H. Dombret, N. Boissel, A. Bensussan, and A. Toubert. 2014. Contribution of CD39 to the immunosuppressive microenvironment of acute myeloid leukaemia at diagnosis. British journal of haematology 165 : 722-725.
  12. Clave, E., A. Xhaard, C. Douay, L. Ades, J. M. Cayuela, R. Peffault de Latour, M. Robin, A. Toubert, and G. Socie. 2014. Tc1 clonal T cell expansion during chronic graft-versus-host disease-associated hypereosinophilia. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation 20 : 739-742.
  13. Clave, E., C. Douay, T. Coman, M. Busson, C. Bompoint, H. Moins-Teisserenc, S. Glauzy, M. Carmagnat, N. C. Gorin, A. Toubert, and L. Garderet. 2014. Lenalidomide consolidation and maintenance therapy after autologous stem cell transplant for multiple myeloma induces persistent changes in T-cell homeostasis. Leukemia & lymphoma 55 : 1788-1795.
  14. Chiron, A., J. D. Bouaziz, M. Carmagnat, R. Peffault de Latour, A. Lafaurie-Bergeron, M. Robin, A. Xhaard, A. Toubert, D. Charron, N. Guigue, G. Socie, and D. Bengoufa. 2014. Anti-Angiotensin type 1 receptor antibodies in chronic graft-versus-host disease. Transplantation 98 : 470-474.
  15. Camus, M., S. Esses, B. Pariente, L. Le Bourhis, C. Douay, V. Chardiny, I. Mocan, K. Benlagha, E. Clave, A. Toubert, L. Mayer, and M. Allez. 2014. Oligoclonal expansions of mucosal T cells in Crohn’s disease predominate in NKG2D-expressing CD4 T cells. Mucosal immunology 7 : 325-334.
  16. Baychelier, F., A. Achour, S. Nguyen, M. Raphael, A. Toubert, C. Besson, A. Arnoux, D. Roos-Weil, M. Marty, A. Chapelier, D. Samuel, P. Debre, and V. Vieillard. 2014. Natural killer cell deficiency in patients with non-Hodgkin lymphoma after lung transplantation. The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation.
  17. Alexander, T., A. Bondanza, P. A. Muraro, R. Greco, R. Saccardi, T. Daikeler, M. Kazmi, C. Hawkey, B. P. Simoes, K. Leblanc, W. E. Fibbe, J. Moore, E. Snarski, T. Martin, F. Hiepe, A. Velardi, A. Toubert, J. A. Snowden, and D. Farge. 2014. SCT for severe autoimmune diseases : consensus guidelines of the European Society for Blood and Marrow Transplantation for immune monitoring and biobanking. Bone marrow transplantation.
  18. van Laar, J. M., D. Farge, J. K. Sont, K. Naraghi, Z. Marjanovic, J. Larghero, A. J. Schuerwegh, E. W. Marijt, M. C. Vonk, A. V. Schattenberg, M. Matucci-Cerinic, A. E. Voskuyl, A. A. van de Loosdrecht, T. Daikeler, I. Kotter, M. Schmalzing, T. Martin, B. Lioure, S. M. Weiner, A. Kreuter, C. Deligny, J. M. Durand, P. Emery, K. P. Machold, F. Sarrot-Reynauld, K. Warnatz, D. F. Adoue, J. Constans, H. P. Tony, N. Del Papa, A. Fassas, A. Himsel, D. Launay, A. Lo Monaco, P. Philippe, I. Quere, E. Rich, R. Westhovens, B. Griffiths, R. Saccardi, F. H. van den Hoogen, W. E. Fibbe, G. Socie, A. Gratwohl, and A. Tyndall. 2014. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis : a randomized clinical trial. Jama 311 : 2490-2498

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